2022年8月29日，由中国医学科学院肿瘤医院王燕教授团队开展的吡咯替尼联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床研究结果在线发表于BMC Medicine（IF:11.150）[1]，研究结果显示吡咯替尼联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼的客观缓解率（ORR）为51.5%，疾病控制率（DCR）为93.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，总生存期（OS）为14.8个月，安全性良好。
吡咯替尼联合阿帕替尼用于HER2突变晚期非小细胞肺癌发表于BMC Medicine
NSCLC是一种基因多样性异质性恶性肿瘤，HER2突变约占NSCLC患者的2%~4%，主要表现为蛋白过表达、基因扩增或基因突变[2,3]。HER2突变NSCLC常见于女性、不吸烟肺腺癌患者。与无HER2突变或其他分子突变的患者相比，此类患者发生脑转移的概率更高[2,4,5]。
HER2突变患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相对不敏感，ORR低于30%[6-9]。HER2突变人群的标准治疗仍是化疗或免疫治疗，临床获益也有限[10-12]。目前只有两种抗HER2抗体药物偶联物（ADCs），曲妥珠单抗-美坦新偶联物（ado-T-DM1）和德喜曲妥珠单抗（T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201）在HER2突变NSCLC中显示出令人鼓舞的疗效，ORR为44%~55%[13,14]。然而，肺毒性可能会限制它们的应用。因此，需要探索更多的抗HER2治疗方法。
肿瘤血管生成是肿瘤发病机制的重要特征，不仅为肿瘤提供氧气，而且为癌细胞的转移扩散提供了重要途径[15]。抗血管生成药物靶向血管内皮生长因子（VEGF）和VEGF受体（VEGFR），使病理性肿瘤血管正常化，调节肿瘤微环境，抑制新生血管生成[15,16]。已有研究表明，EGFR-TKIs与抗血管生成药物联合使用时，可使晚期NSCLC患者生存显著获益[17-19]。VEGF的表达也受到HER2信号的调控，且抑制VEGF/VEGFR活性会增强HER2抑制剂的抗肿瘤作用[20]。
吡咯替尼是一种不可逆的口服泛ErbB TKI，靶向EGFR/HER1、HER2和HER4。一项Ⅱ期研究显示，吡咯替尼单药治疗二线或二线以上HER2突变NSCLC患者，ORR为30%，安全性良好[21]。阿帕替尼是选择性靶向VEGFR-2的口服小分子TKI，阿帕替尼联合化疗或EGFR-TKI治疗晚期NSCLC显示临床获益[18,22]。此外，体外研究显示阿帕替尼联合吡咯替尼具有协同抗肿瘤作用[23]。
本研究是一项单臂Ⅱ期临床研究，探讨吡咯替尼联合阿帕替尼用于HER2突变或扩增晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究入组一线化疗或EGFR TKI治疗失败HER2突变或HER2扩增的晚期NSCLC患者，口服吡咯替尼400mg qd+阿帕替尼250mg qd，直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。主要终点为研究者判定的客观缓解率。
2019年3月至2020年12月，本研究共纳入33例肺腺癌患者，中位年龄54（范围，35~70）岁。在33例患者中，28例（84.8%）是HER2 20外显子插入突变，3例患者携带HER2 TKD错义突变，其余2例为原发性HER2扩增。截至2021年9月20日，中位持续治疗时间为6.9个月，3例患者（9.1%）仍在接受治疗，中位随访时间为11.3个月。
在33例可评估的患者中，17例（51.5%）PR，14例（42.4%）SD，研究者评估的ORR为51.5%，DCR为93.9%。84.8%（28/33）的患者靶病灶大小较基线减小（图1）。
图1. 最佳缓解瀑布图
中位缓解持续时间（DOR）为6.0个月，中位PFS为6.9个月（图2A和2B）。在数据截止时，33例患者中有18例（54.5%）死亡，中位OS为14.8个月（图2C），1年总生存率为58.9%。
图2. 缓解持续时间（A）、无进展生存期（B）和总生存期（C）Kaplan-Meier分析
事后亚组分析，吡咯替尼联合阿帕替尼二线治疗与三线及三线以上治疗ORR相似，分别为52.9%和50.0%。二线治疗和后线治疗的中位PFS时间分别为8.5个月和6.2个月。基线无脑转移和有脑转移，ORR分别为50.0%和53.8%，中位PFS时间分别为7.0个月和6.7个月。HER2 20外显子插入的患者，YVMA插入患者和YVMA未插入患者的中位PFS时间分别为5.9个月和7.7个月（图3）。
图3. 客观缓解率（A）和无进展生存期（B）亚组分析
绝大多数TRAE为1级或2级，最常见的是腹泻（90.9%）、高血压（72.7%）、厌食（54.5%）、恶心（51.5%）和口腔粘膜炎（45.5%）。3级TRAE主要为腹泻（3.0%）和高血压（9.1%）。未见4级或5级TRAE报告。
本研究是首个探索HER2靶向TKI药物联合抗血管生成药物治疗至少一线治疗失败的HER2突变晚期NSCLC患者疗效和安全性的试验，试验达到了主要终点，ORR为51.5%。此外，DCR为93.9%，中位DoR为6.0个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.8个月。研究显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性，提示吡咯替尼联合阿帕替尼是治疗HER2突变或扩增NSCLC的有效策略。
同时亚组分析表明，吡咯替尼联合阿帕替尼治疗二线或三线及以上的NSCLC患者，疾病缓解相似，但二线治疗患者的PFS优于三线或三线以上治疗患者（9.8个月vs.6.1个月），表明对于HER2突变的NSCLC患者，更早线使用吡咯替尼联合阿帕替尼可能更有效，然而这需要开展进一步的研究来证实。
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